Geri dön 

                                                   LARENKS TÜMÖRLERİNDE

                                          ORGAN KORUMA PROTOKOLLERİ

Larenks kanseri insidansının diğer kanserler (akciğer, meme kanserleri) kadar yüksek olmamasına rağmen, literatürde tedavisi ile ilgili en çok yayın bulunan kanserler arasında yer almaktadır. Bu ilginin nedeni larenks fonksiyonlarının insan yaşamındaki önemidir. Bununla birlikte ileri evre larenks kanserlerinde cerrahi ile istenilen sağ-kalım oranları sağlanamadığı gibi hastanın larenks fonksiyonlarını da kaybetmesi larenks kanserlerinin tedavisinde organ koruma tedavileri hakkında yapılan çalışmaların artmasına sebep olmuştur. 

Larenks kanserlerinde tedavi standartları sürekli olarak değişkenlik göstermektedir. Endoskopiden total farengolarenjektomiye kadar değişen birçok cerrahi yöntem tanımlanmış ve uygulanmaktadır. Radyoterapide doz, alan ve oranlar bakımından farklılık gösteren protokoller bulunmaktadır. Standart tedaviye ek olarak kemoterapiyi destekleyen yayınlar günümüzde artmış ve tedavi yöntemi seçimini daha karmaşık bir hale dönüştürmüştür.

Total larenjektomi endikasyonları cerrahtan cerraha değişmektedir. Temiz cerrahi sınırı sağlamak için tüm larenksin çıkarılması seyrektir. Fakat kanser dokusu içermeyen bir miktar larenksin korunması, yeterli havayolu ile birlikte normal ses ve yutma fonksiyonlarını sağlamayacağı için genellikle total larenjektomi yapılmaktadır.¹ Seçilmiş vakalarda, parsiyel larenjektomi bu fonksiyonlarda minimal değişiklik ile birlikte kür sağlayabilir. Bu tartışma tüm larenksin korunması fikrini ortaya çıkarmış ve araştırmalar cerrahi olmayan yöntemler üzerinde yoğunlaşmıştır.

Evre I ve evre II skuamöz hücreli larenks kanserlerinde cerrahi ve/veya radyoterapi ile %60-%80’e varan oranlarda kür sağlanabilmesine rağmen, ileri evre olarak kabul edilen evre III ve evre IV larenks kanserlerinde bu oran %30’lara kadar düşmektedir.² Cerrahi ya da radyoterapi ile tedavi edilen ileri evre larenks kanserlerinde başarısızlığın sebebi genellikle tedavi sonrası gözlenen lokal ya da bölgesel nükslerdir.

Tedavi yöntemlerinin karşılaştırılmasında sağ-kalım oranlarını içeren istatistikler en çok kullanılan parametrelerdir. Günümüzde ise tedavi yöntemini belirlemede yaşam kalitesi önemli bir parametre halini almıştır. Bazı hastalar, fonksiyonların korunmasında daha başarılı olan alternatif yöntemleri, kür ihtimalinin daha fazla olduğu yöntemlere tercih etmektedirler.

1981’de yapılan “itfaiye erleri”¹ çalışması olarak da bilinen bir yayında bu konu ele alınmıştır. Sağlıklı itfaiye erlerine, larenks kanserlerinden ölüm ve total larenjektominin hayat kalitesine etkilerinin tedavi yöntemi seçimindeki tercihlerini ne yönde etkilediği hakkında sorular sorulmuş ve cevapları toplanmıştır. Bu çalışma göstermiştir ki; kür şanslarını azaltmasına rağmen, bazı itfaiye erleri alternatif tedavi yöntemlerini total larenjektomiye tercih etmişlerdir. Sonuçta şu açıktır ki; hasta aktif olarak uygun tedavi yönteminin seçilmesine katılmalıdır.

LARENKS KANSERLERİNDE GENEL TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Cerrahi: Larenks kanserlerinin tedavisinde birçok cerrahi teknik tanımlanmıştır. İleri evre larenks kanserlerinde ise sıklıkla total larenjektomi uygulanmaktadır. Larenksin tümünün çıkarılmasının sebebi; negatif marjinlerin elde edilmesinden çok bırakılacak dokunun larenks fonksiyonlarını yerine getirmekte yetersiz kalacağı için, bu dokuları bırakmanın anlamsız olmasından kaynaklanmaktadır. Ancak ileri evre larenks kanserlerinde total larenjektomi ile istenilen düzeyde sağ-kalım oranlarının sağlanamamasının yanında hastanın larenks fonksiyonlarını da kaybederek hayat kalitesinin düşürülmesi başka tedavi yollarının araştırılmasına neden olmuştur. Günümüzde ileri evre larenks kanserlerinde primer tedavi olarak total larenjektomi yapılması yerini yeni geliştirilmeye başlayan ve sağ-kalım oranlarını değiştirmeden larenks fonksiyonlarını da korumayı amaçlayan, böylece hastanın hayat kalitesini düşürmeden idame ettirmesini sağlayacak yöntemlere bırakmaya başlamıştır. Bu yöntemlerden fayda görmeyen vakalarda da son tercih olarak total larenjektomi yerini korumaktadır.

Radyoterapi: Ameliyat öncesi radyoterapi 1970’li yıllarda yaygın olarak kullanılmıştır. Daha sonra yapılan randomize prospektif çalışmalarda, baş-boyun tümörlerinde ameliyat sonrası radyoterapinin ameliyat öncesi radyoterapiden üstün olduğunun gösterilmesi ile popülaritesini büyük oranda kaybetmiştir.³

Radyoterapi ile hücredeki temel etkilenen yapının kromozomlardaki DNA ve nükleer membran olduğu düşünülmektedir.³ DNA’da meydana gelen radyokimyasal olaylar radyasyonun direkt ve indirekt etkileriyle ortaya çıkar. Direkt etki, iyonizan radyasyonun doğrudan hücrenin kritik yapılarıyla etkileşmesi sonucu olur. Bu etkileşme daha çok parçacık radyasyonların özelliğidir. Günlük hayatta tedavide kullanılan radyasyon (x ve gamma ışınları) indirekt mekanizmalar ile etki eder. İnsan yapısının büyük kısmını oluşturan su moleküllerinin iyonize radyasyonla etkileşmesi ile ortaya çıkan toksik maddeler hücrenin kritik yapılarını etkiler. Ortamda su ve oksijen moleküllerinin bulunması radyasyonun etkinliğini arttırır. Bu mekanizma radyoterapinin neden özellikle hipoksik baş-boyun malignansilerinde etkinliğinin az olduğunu açıklamaktadır.^4,5

Bugün standart küratif fraksinasyon denildiği zaman günde 1 defa uygulanan, fraksiyon başına dozun 180-200 cGy arasında değiştiği, toplam dozun 5000-7000 cGy arasında olduğu ve toplam 5-7 hafta arasında tamamlanan tedaviler anlaşılır.^4,5 Günümüzde konvansiyonel olmayan yeni fraksiyonlu tedaviler klinikte kullanılmaya başlanmıştır. Yapılan çalışmalarda en çok yararın baş-boyun malignansilerinde elde edildiği görülmüştür. Bu farklı tedaviler hiperfraksiyone (günde 2-3 fraksiyon, fraksiyonlar arası en az 6 saat, fraksiyon dozu konvansiyonel günlük fraksiyondan az, toplam günlük fraksiyon dozu konvansiyonel toplam günlük dozdan yüksek), akselere (toplam tedavi süresi daha kısa) olarak isimlendirilir. Bu yeni tedavilerde konvansiyonel tedavilerle aynı düzeydeki morbiditeye rağmen daha yüksek lokal kontrol oranları elde edilebilmektedir.

Baş-boyun kanserlerinin tedavisinde cerrahi ve radyoterapinin birlikte kullanımından iki nedenle kaçınılmaktadır. Birincisi; “alan kanserleşmesi” yani üst gastrointestinal ve solunum sisteminin kanserlerinin etiyolojisinde rol oynayan etkenlerin benzer dokularda, aynı özellikte farklı kanserlere neden olabilmesi, dolayısı ile bu hastaların ileride tekrar tedaviye ihtiyaç duyabilmesidir. İkinci önemli neden ise; hastalığın tekrarlaması durumunda genellikle çapraz yöntemlerle tedavilerinin yapılmasının gerekmesidir.⁴

Radyoterapinin erken ve geç olmak üzere komplikasyonları izlenebilmektedir.

Akut reaksiyonlar: Radyoterapi sırasında ve bitiminden sonra 3 ay içerisinde izlenirler. Daha çok tedavi alanı içerisine giren ve hızlı çoğalan dokularda (mukoza, deri, kemik iliği gibi) görülür. Akut reaksiyonlar, olgunlaşmış hücrelerin normal yaşam sürelerini doldurup ortadan kalkmasından sonra, yenilenme hızının yetersiz kalması nedeniyle ortaya çıkar. Fraksiyon başına doz arttıkça, erken ve geç komplikasyon oranları artar. Tedavi süresinin kısalması en çok akut yan etkileri arttırır. En sık izlenen akut reaksiyonlar:⁴

1.    Tükürükte koyulaşma,

2.    Kserostomi,

3.    Tat alamama,

4.    Mukozit,

5.    Disfaji,

6.    Dermatit,

7.    Siyaladenit.

Geç Reaksiyonlar: Yavaş çoğalan dokularda (bağ dokusu, kemik ve kıkırdaklar, nöral dokular) tedavi bitmesinden 3-6 ay sonra ortaya çıkar. Dokudaki hücrelerin doğrudan etkilenmesi ya da vasküler hasara bağlı olmak üzere gelişir. Sık görülen geç komplikasyonlar şunlardır:⁴

1.         Deride atrofi, telenjiektazi, hipo ve hiperpigmentasyon,

2.         Ülser,

3.         Yumuşak dokularda fibrozis, atrofi, nekroz,

4.         Kserostomi,

5.         Kıkırdak ve kemik nekrozu,

6.         İşitme kaybı,

7.         Katarkt, retinopati, optik nöropati,

8.         Trismus,

9.         Radyasyon myeliti,

10.     Temporal lob nekrozu,

11.     Kraniyel sinir felçleri,

12.     Endokrin yetersizliği bulguları,

13.     Sekonder maligniteler,

Kemoterapi: Daha önceleri baş-boyun tümörlerinde genellikle palyatif amaçlı olarak kullanılan kemoterapi günümüzde organ koruma protokollerinde diğer tedavi yöntemleri ile kombine olarak küratif amaçlı olarak kullanılmaktadır. Palyatif amaçlı kullanılan kemoterapötik ajanlar tek ajan olarak ya da kombinasyonlar şeklinde ve genellikle primer tedaviden sonra kullanılır. Ancak adjuvan kemoterapi kullanımının primer tedavinin kemoterapinin etkinliğini azalttığı izlenmiştir. Bunun nedeni olarak primer tedavi sonrası hipoksik hücrelerin sayısının artması, tümör kan akımının azalması ve böylece bölgeye ulaşan kemoterapötik miktarının azalması gösterilmektedir.⁶ Yapılan çalışmalarda tek ajan olarak kullanılan kemoterapötikler içinde yanıt oranlarını en çok etkileyenin metotreksat olduğu izlenmiştir. Cisplatinin yanıt oranları da metotreksata yakın olmasına rağmen toksisitesinin fazla olması metotreksatın tercih edilmesini sağlamıştır. Ancak son yapılan çalışmalarda kombinasyon kemoterapisinin daha etkili olduğu bunların arasında da en etkilisinin cisplatin ve 5-FU kombinasyonu olduğu görülmüştür. Kombine kemoterapide amaç sinerjistik etki yapabilecek ajanları kombine tedavi için seçmektir. Daha önce yapılan çalışmalarda^7,8 bu kombinasyona interferon α_2b’nin eklenmesi ile yanıt oranlarının arttığı belirtilse de randomize yapılan bir çalışmada² yanıt oranlarının ya da sağ-kalım oranlarının artmadığı ve toksisite insidansının da arttığı izlenmiştir. Diğer sık kullanılan kemoterapötikler; carboplatin  (cisplatin gibi platin içeren kemoterapötik ajandır, yan etki insidansı cisplatine göre daha az olmasına rağmen yanıt oranları da daha azdır), bleomisin, paclitaxel, docetaxel, ifosfamide, topotecan, vinorelbin, gemcitabindir. Günümüzde taxane içeren kombinasyonlar denenmekte ve cesaret verici yanıt oranları izlenmektedir (paclitaxel, ifosfamide ve cisplatin kombinasyonu). En sık kullanılan kemoterapötikler, etki mekanizmaları yan etkileri tablo 1’de özetlenmiştir:

Tablo 1. Sık kullanılan kemoterapötikler, etki mekanizmaları, yan etkileri ve kullanım alanları (SCC: yassı hücreli kanser)

Hasta performans durumu, hastanın fizyolojik durumunun genel bir tayinidir. Genel olarak performans durumu bozuk ise toksik yan etkiler artmakta ve kemoterapiye olumlu yanıtlar azalmaktadır. Hastanın performans durumunu belirlemede günümüzde iki ölçüm tablosu kullanılmaktadır; Karnofsky skalasına göre performans değeri %60’ın altında olanlar kemoterapi programına alınmamaktadırlar.

Karnofsky  Skalası:⁹

100 Normal, şikayeti yok

90 Günlük aktivitesini yapabiliyor, hastalığın bazı işaret ve bulguları mevcut              

80 Eforla normal aktivite, hastalığın bazı işaret ve bulguları mevcut

70 Kendine bakabilir, ancak aktif işte ve normal aktivitede bulunamaz

60 Nadiren yardım gerekse de birçok ihtiyacını kendisi karşılayabilir

50 Hatırı sayılır yardıma ve sık medikal bakıma ihtiyaç gösterir

40 Özürlüdür, özel bakım ya dardım gerektirir

30 Hospitalizasyon gerektirir, ancak ölümü yakın değildir

20 Çok hasta, hospitalizasyon ve aktif destekleyici tedavi gerektirir

10 Ölümcül, hızla sona yaklaşmaktadır

Ayrıca ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)’un değerlendirmede kullandığı diğer bir skala mevcuttur. Bu skalada üçüncü ya da dördüncü statüdeki hastalar kemoterapiyi tolere edememektedirler.

ECOG Skalası:⁹

0 Tamamen aktif, hastalık öncesindeki bütün aktivitelerini kısıtlamasız yapabilir (Karnofsky 90-100)

1 Fiziksel çaba gerektiren aktivitelerde kısıtlı, ancak ayakta hafif ve sedanter işleri yapabilir. Örnek; hafif ev işi, ofis işi (Karnofsky 70-80)

2 Ayakta ve kendine bakabiliyor ancak çalışamıyor, uyku saatleri dışında %50 ayakta (Karnofsky 50-60)

3 Ancak sınırlı olarak kendine bakabilir ve uyku saatleri dışında %50 oranında yatağa ve sandalyeye bağımlıdır (Karnofsky 30-40)

4 Tamamen bağımlı, kendine bakamaz, yatağa ya da sandalyeye bağımlıdır (Karnofsky 10-20)

 LARENKS KANSERLERİNDE ORGAN KORUMA

Larenks kanseri insidansının diğer kanserler (akciğer, meme kanserleri) kadar yüksek olmamasına rağmen, literatürde tedavisi ile ilgili en çok yayın bulunan kanserler arasında yer almaktadır. Bu ilginin nedeni larenks fonksiyonlarının insan yaşamındaki önemidir. Bununla birlikte ileri evre larenks kanserlerinde cerrahi ile istenilen sağ-kalım oranları sağlanamadığı gibi hastanın larenks fonksiyonlarını da kaybetmesi bu kanserlerin tedavisinde organ koruma tedavileri hakkında yapılan çalışmaların artmasına sebep olmuştur. 

Tek başına ya da kemoterapi ile birlikte uygulanan radyoterapi, ileri evre larenks kanserlerinde kür sağlayabilir, ancak cerrahi uygulanmayan tedavi yöntemlerinin kür oranları cerrahi uygulananlara göre daha alt seviyelerdedir. Sonuç olarak; radyoterapi ya da  kemoterapiden fayda görmeyen hastalarda cerrahi uygulanması, larenks korunmasını konu alan tüm protokollerin önemli bir parçasıdır.

Larenks koruma protokollerinin karışıklğı organize bir takım çalışmasını gerektirir:

1.Cerrah

2.Radyoterapist

3.Patolog

4.Onkolog

Önceleri total larenjektomi ile tedavi edilen larenks kanserlerinin tedavisinde indüksiyon kemoterapisinin ortaya atılması ile medikal onkologların rolü artmıştır. 1992’de Vikram¹ tarafından, ileri evre larenks kanserlerinin tedavisinde kemoterapi ile birlikte uygulanan radyoterapinin, geleneksel yöntem olan total larenjektomi ve postoperatif radyoterapiye üstün olduğu ortaya atılmıştır. Vikram, larenks kanserlerinin başlangıç tedavisinde artık total larenjektomi yapmanın bir anlamı olmadığını savunmuştur. Diğer bir grup ise larenks kanserlerinde kemoterapi uygulamasının hala araştırma konusu olduğunu ve dikkatli oluşturulmuş klinik çalışma gruplarında denenmesi gerektiğini belirtmektedir. 

İLERİ EVRE LARENKS KANSERLERİ

İleri evre larenks kanserleri tüm evre III ve IV kanserleri kapsar. Evre I ve II ise lokalize ya da erken evre kanserler olarak tanımlanır. Erken ya da ileri evre tümörler şeklindeki bu gruplama sistemine göre tedavi sonuçlarının analizinin yapılması, tümörün primer bölgede yayılımına göre yapılan tedavi sonuçlarının değerlendirmesine göre daha doğru bir ayrım yapılmasına olanak sağlar. Daha az agresif tedavi uygulanabilecek küçük tümörler (T1 ve T2), bölgesel lenf nodu metastazı varsa evre III ya da evre IV olarak sınıflandırılırlar. (Tablo 2)

Tablo 2. Larenks kanserlerinde evreleme

Prognostik Faktörler: Yeni tanı almış ve indüksiyon kemoterapi planlanan hastada cevapta en önemli prognostik faktör tümörün boyutu ve lenf nodu tutulumudur. Tümör boyutu ile cevap arasında belirgin bir korelasyon vardır. Özellikle T4 ve N3 evresindeki tümörlerde cevap oranları düşüktür.^10,11 Cisplatin kökenli kombine kemoterapi protokolleri ile tedavi edilen tümörlerde tümör diferansiasyonu belirleyici bir faktör olmamaktadır. Tümörün DNA içeriği ve immünolojik durumu; dolaşan immün kompleksler gibi biyolojik faktörlerin yaşam beklentisi üzerindeki belirleyiciliği henüz araştırılma aşamasındadır.

ORGAN KORUMA PROTOKOLLERİNDE KEMOTERAPİ

Kemoterapi genel bir tanım olarak, kanser hücreleri üzerinde etkileri olan kimyasal ajanların kullanımını içeren tedavi yaklaşımıdır. Larenksin skuamöz hücreli karsinomlarının, kemoterapiye yüksek oranda yanıt verdiği kanıtlanmıştır. Ancak; bugün kullanımda olan ajanlarla tek başına kür sağlamak zordur. Sonuçta kemoterapi, geleneksel yöntemler olan cerrahi ve radyoterapiye ilave olarak kullanılmaktadır. Diğer bir tedavi ile birlikte kullanılan kemoterapi adjuvan kemoterapi olarak tanımlanmakta ve lokal tedaviden önce, birlikte ya da sonrasında kullanılabilmektedir. Ancak günümüzde bu tanımın alanı daraltılarak primer tedaviden sonra kullanılan tedavi olarak kullanılmaya başlanmıştır.  Tanımın alanı daha da daraltılarak koruma kemoterapisi tanımı ortaya atılmıştır. Koruma kemoterapisi; radyoterapi ya da cerrahi tedavi sonrası rezidüel hastalığın tespit edilmediği vakalarda lokal rekürrens ve uzak metastaz riskini azaltmak amacıyla kullanılan kemoterapidir. Neoadjuvan kemoterapi, indüksiyon kemoterapisi ile aynı anlamdadır ve cerrahi ya da radyoterapiden önce kullanılan kemoterapi için kullanılır. Eş zamanlı kemoterapi ise radyoterapi sırasında verilen kemoterapidir. İndüksiyon kemoterapisi, primer tedaviden (cerrahi ve/veya radyoterapi) önce tümör büyüklüğünü azaltmak ve subklinik mikrometastazları tedavi etmek amaçlı verilir. Eş zamanlı kemoterapi, radyoterapi ile birlikte radyoterapinin etkinliğini artırmak için kullanılır. Adjuvan kemoterapi ise primer tedaviden (cerrahi ya da radyoterapi) sonra remisyonun devamlılığının sağlanmasında ve uzak metastazların ortaya çıkmasını önlemek için verilir.

Klinik çalışmalarda sonuçların daha iyi değerlendirilebilmesi için tümürün tedaviye yanıtı için yeni tanımlar kullanılmaya başlamıştır. Klinik ya da histolojik olarak tedavi sonrası tümör saptanmayan durumlarda tam yanıt; inspeksiyon, palpasyon ya da radyolojik yöntemlerle tümörde %50 azalma saptanan durumlarda ise parsiyel yanıt tanımları kullanılır. Sabit yanıt (stabil yanıt) ise tedavi sonrası tümörde gerileme olmamasına rağmen ilerlemenin de olmadığını belirtir.

Yanıt oranları çalışmalar arasında farklılıklar gösterse de, rekürren hastalığı bulunan ve  tek ajanlı tedavi alan hastaların %10-%40’ında tümörde gerileme olacağı söylenebilir. Reküren hastalığı olanlarda çoklu ajan kemoterapisinin kullanımında yüksek yanıt oranları izlenir, ancak toksisite oranları da parelel olarak artmaktadır. Rekürren hastalıklarda en yüksek yanıt oranları platinium içeren ajanların (cisplatin ya da carboplatin) kombinasyonları ile rapor edilmiştir.¹²

Neoadjuvan (indüksiyon) kemoterapi: Cerrahi ya da radyoterapi sonrası rekürens gösteren kanserler daha önce tedavi uygulanmayan kanserlere göre, kemoterapiye genellikle daha az cevap verirler. Bu düşük yanıt oranlarının,  başlangıç tedavisinden sonra dirençli kanser hücrelerinin ortaya çıkmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. İndüksiyon kemoterapisini destekleyen en tutarlı teori Goldie ve Coldman’ın¹³ spontan mutasyon modelidir. Bu model, her hücre bölünmesinde kendiliğinden belli oranda ilaca dirençli hücrenin ortaya çıktığını kabul eder. Buna dayanarak tümör boyutu büyüdükçe dirençli hücre sayısının artması kemoterapi ile tedavi şansını azaltmaktadır. Bu nedenle indüksiyon kemoterapisi en erken zamanda uygulanmalıdır. Ancak modelin kliniğe uygulanımı zordur. Her ne kadar tümör sürecinde ilaca direncin geliştiği kritik bir an mevcutsa da bunun ne zaman olabileceğini tahmin etmek mümkün değildir. Bir çok vakada, hastanın ilk başvurusunda direnç gelişimi oluşmuş durumdadır. Aksine; rezidüel hastalıkta cerrahi ya da radyoterapiden aylar sonra bile kemoterapiye direnç gelişimi olmayabilir. Bu modeldeki en önemli aksaklık multidisipliner tedavinin relatif etkisini gözardı etmesidir. Lokal-bölgesel bir hastalıkta ilaca dirençli küçük bir tümör hücre grubunun relatif etkisi, eğer bu hücreler daha sonra radyoterapi ile yok edilecekse ihmal edilebilir. Goldie-Coldman modeli cerrahi tedavinin ilk seçenek olarak uygulanmasını savunmak için de kullanılabilir; orjinal model tümördeki hücrelerin kök hücre kapasitesinde olduğunu kabul eder. Bu nedenle tümör kitlesini azaltacak her yaklaşımın dirençli hücre gelişme riskini de azaltacağını öngörür. Orjinal modelin bir modifikasyonu¹⁴ da tümör içindeki hücrelerin tek tip ve kök hücre kapasitesinde olmadığı ve bazı hücrelerin hiç çoğalmadan öldüğü şeklindedir. Bu modelde, büyük ya davaş büyüyen tümörlerin ilaca dirençli hücre geliştirme şansının hızlı büyüyen tümörlerden daha fazla olduğu ifade edilir. Buna göre; büyük ya davaş büyüyen lezyonlar olan skuamöz hücreli baş-boyun kanserlerinde de dirençli grupların oluşma şansı yüksektir. Bu nedenle lezyon mümkün olan en kısa zamanda, dirençli hücrelerin yayılımını engellemek için çıkartılmalıdır. Netice olarak; tümör hücre büyümesini ve spontan direnç gelişimini açıklayan matematiksel modeller indüksiyon kemoterapisi lehine ya da aleyhine kullanılabilir.

Kemoterapi sonrası tümör kitlesinin azalması, ancak kan akımının etkilenmemesi nedeniyle tümör kitlesinin oksijen içeriği artar. Bu durum radyoterapinin etkinliğini arttırır. Ayrıca kemoterapiye cevap veren vakalar radyoterapiye de iyi cevap vereceği için bunlarda cerrahi uygulanmayıp larenks fonksiyonlarının korunması sağlanır. İndüksiyon kemoterapisinin, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri bulunan hastaların %90’ında tam ya da parsiyel yanıtlara sebep olduğu izlenmiştir. Primer tedaviden önce uygulanan kemoterapi, sağ-kalım oranlarındaki bu artışa ulaşmak için verilmektedir.

            İndüksiyon kemoterapisinin avantajları:

1.      Primer ve nodal hastalığın gerilemesini sağlamak ve daha sonraki cerrahi ya da radyoterapi ile lokal bölgesel kontrolü arttırmak,

2.      Başlangıçta çıkarılamaz durumda olan tümör kitlesini küçülterek sonraki cerrahi rezeksiyona imkan sağlamak,

3.      Tedaviye cevap veren hastaları tespit ederek daha sonra tek modelli radyoterapi ya da cerrahi ile etkili tedavi sağlamak,

4.      Lokal bölgesel tedavi sonrası ilave tedaviden yararlanabilecek, tedaviye cevap veren tümörlü hastaları belirlemek,

5.      Okült metastatik hastalık için erken sistemik tedaviyi sağlamak.

İndüksiyon kemoterapisinin dezavantajları:

1.      Lokal bölgesel tedavide gecikmeye yol açarak tümörün bu arada büyümesi ve sonraki cerrahi ya da radyoterapiyi olumsuz etkilemesi, uzak metastazların yayılması,

2.      İlaca ve radyasyona duyarlı tümör hücrelerini seçmesi,

3.      Sonraki cerrahi ya da radyoterapinin lokal toksisitesini arttırabilmesi.

Sağ-kalım: İndüksiyon kemoterapisinin kullanımının sebeplerinden birisi, tümör dokusunun küçülmesini (ya da tamamen yok olmasını) sağlayarak tümörün evresini azaltmasıdır. Aynı bölgede yerleşen T2N0M0 kanserleri, T3N0M0 kanserlerine göre daha yüksek kür oranlarına sahiptir.¹ Kemoterapi sonrası tümör boyutlarında ve evresinde azalma teorik olarak kür şansını arttırır. Diğer bir kullanım nedeni ise; teorik olarak primer bölge dışındaki ve bölgesel lenf nodlarındaki küçük kanser hücre topluluklarına etkisidir. Bu sayede uzak metastaz nedenli ölümlerin sayısının azalacağı düşünülür. Bir diğer kullanım amacı ise kanser hücrelerini verilecek radyoterapiye daha duyarlı hale getirmektir. Ancak, sağ-kalım oranlarını arttırmak amaçlı bu yaklaşımlar halen teorik düzeydedir ve klinik çalışmalarla kanıtlanması gereklidir.

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda, indüksiyon kemoterapisi kullanımı sonrası sağ-kalım oranlarında bir iyileşme tespit edilememiştir. 1994’de Browman¹⁵ tarafından yapılan bir çalışmada, evre III ve evre IV baş-boyun kanseri bulunan hastalarda standart tedavi ve neoadjuvan tedavi uygulananları içeren tüm çalışmaların sonuçları incelenmiştir. Sonuç olarak; indüksiyon kemoterapisi kullanımı ile sağ-kalım oranlarında bir iyileşme olmadığı kanaatine varılmıştır.

Günümüzde, bugün kullanımda olan ajanlarla skuamöz hücreli baş-boyun kanseri bulunan hastalarda sağ-kalım oranlarını arttırmak amaçlı indüksiyon kemoterapisi kullanılmaması gerektiği düşünülmektedir.

Organ Koruma: Sağ-kalım üzerine etkisinin olmamasına rağmen indüksiyon kemoterapisi halen kullanılmaktadır. Günümüzde  sağ-kalımı arttırmasından çok organ koruma amaçlı olarak protokollerde yer almaktadır. Bugünkü kullanım amacı; tümör evresini azaltarak radyoterapi ile kür sağlanabilmesi (kanser hücrelerini radyoterapiye duyarlı hale getirerek) ve kemoterapiye cevap veren vakaların büyük oranda radyoterapiye de cevap vereceği düşünülerek bu vakaların ayırtedilmesidir. Organ koruma protokollerinde kemoterapi radyoterapi ile birlikte sağ-kalım oranlarını değiştirmeden larenks fonksiyonlarının korunmasını sağlayarak hayat kalitesini korumak amaçlı kullanılır. Başlangıçta N2-N3 hastalığı bulunanlarda kemoterapi sonrası modifiye boyun diseksiyonu uygulanması da kabul gören bir görüştür.

Organ koruma protokollerinin uygulandığı iki önemli çalışma bulunmaktadır;

Larenks Koruma Çalışması (Pfister ve ark. 1991) ¹⁶: Bu çalışmada, 1983-1986 arasında larenks, orofarenks ya da hipofarenksin total larenjektomi endikasyonu konulmuş olan 40 hastaya indüksiyon kemoterapisi uygulanmıştır. İndüksiyon kemoterapisinde cisplatin, vinblastin ya da bleomycin ile kombine olarak kullanılmıştır. Kemoterapiye rağmen hastalıkta ilerlemenin izlenmesi ya da iki kür kemoterapi sonrası yanıt izlenmemesi durumunda total larenjektomi uygulanmıştır. Kemoterapi sonrası tam ya da parsiyel yanıt izlenen vakalarda radyoterapi uygulanmıştır.

Kırk hastanın 31’inde (%78) kemoterapiye majör bir yanıt alınmıştır. 40 vakanın 34’ünde (%85) larenks çıkarılmamıştır. Lokal rekürens ve kemoterapiye yetersiz cevap nedeni ile 6 vakada larenjektomi uygulanmıştır. İki yıllık sağ-kalım oranı %58 olarak rapor edilmiş ve diğer çalışmalardaki geleneksel tedavi yöntemleri ile elde edilen oranlarla yaklaşık değerlerde olduğu belirtilmiştir.

Uygulanan kemoterapi (bleomycin) 2 hastanın ölümüne yol açmıştır. Kemoterapi sonrası 2 vakada, tümör dokusu teknik olarak rezeke edilebilir durumda olsa da, cerrahi tedaviyi kaldıramayacak kadar güçsüz bir durumda olmaları nedeniye sadece radyoterapi ile tedavi uygulanabilmiştir. İki vakada tam yanıt alınmasına rağmen ileri tedaviyi kabul etmemelerinden dolayı ikisinde de rekürens izlenmiştir. Yedi vakada kemoterapiye yetersiz yanıt verdikleri için total larenjektomi önerilmiş ancak hastalar kabul etmemişlerdir.

İki farklı kemoterapi ajanının kullanılması, farklı radyoterapi teknikleri ile tedavi uygulanması (5 vakada impalant tekniği uygulanmış), farklı bölgelerde yerleşimli tümörlerin aynı çalışmada incelenmesi ve kontrol grubunun olmaması çalışmadaki soru işaretleridir. Bu soru işaretlerine rağmen bu çalışma göstermektedir ki; indüksiyon kemoterapisi sonrası radyoterapi uygulamasının organ prezervasyonu ile kür sağlayabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada açık olmayan kür şansının cerrahi tedavi uygulamak yerine indüksiyon kemoterapisi kullanılarak tehlikeye atılıp atılmayacağıdır.

Larenks Koruma Çalışması; Veterans Affairs Lariyngeal Cancer Study Group (1991) ¹⁷: 1985’de VALCSG, ileri evre larenks kanserlerinde indüksiyon kemoterapisi sonrası radyoterapi ya da cerrahi uygulamasının geleneksel yöntem olan total larenjektomi ve postoperatif radyoterapiye üstün olup olmadığını araştırmak için birçok merkezi kapsayan randomize bir çalışma başlatmıştır. Randomize olarak 332 hastaya larenjektomi ya da cisplatin ve fluorouracil ile indüksiyon kemoterapisi uygulanmıştır. Kemoterapi grubunda 2 kür tedavi sonrası primer bölgede parsiyel yanıttan (%50 azalma) daha az bir cevap ya da tümörde progresyon izlenmişse larenjektomi uygulanmıştır. Parsiyel yanıt ya da daha fazlası izlenen ve progresyon göstermeyen vakalarda 3. kür kemoterapi ve sonrasında radyoterapi uygulanmıştır. (Şekil 1)

İki kür kemoterapi sonrası %85 majör yanıt alınmıştır, bunların %31’inde tam yanıt ve %54’ünde parsiyel yanıt alınmıştır. 2 yıllık sağ-kalım oranları cerrahi tedavi uygulanan grupla indüksiyon kemoterapisi uygulanan grup arasında benzerdir (%68). Tümör rekürens oranları iki grup arasında benzer olsa da çeşitleri farklılık göstermektedir. Uzak metastaz, cerrahi uygulanan grupta (%17), kemoterapi uygulanan gruba göre (%11) daha fazla izlenmiştir. İkincil primer kanser izlenme oranları cerrahi grubunda (%6), kemoterapi grubuna (%2) göre daha fazladır. İndüksiyon kemoterapisine cevap veren vakalarda daha iyi prognoz rapor edilen diğer bir çok çalışmanın aksine, bu çalışmada kemoterapiye cevap verenlerle vermeyenler arasında benzer sağ-kalım oranları izlenmiştir.

İndüksiyon kemoterapisi uygulanan 166 hastanın 107’sinde (%64) larenks korunmuştur. Radyoterapiden önce ya da radyoterapi tamamlandıktan 3 ay sonra persistan hastalığı olan 48 vakada (%29) larenjektomi yapılması ihtiyacı doğmuştur. Diğer 11 vakada (%7) ise, reküren hastalık ortaya çıkması nedeni ile larenjektomi yapılmıştır.

Bu çalışmada görülmektedir ki; geleneksel yöntem olan larenjektomi ve postoperatif radyoterapideki kür oranlarını değiştirmeden indüksiyon kemoterapisi ile larenksin korunması mümkündür. Ancak radyoterapinin tek başına kullanımı ile elde edilen kür oranlarının indüksiyon kemoterapisi ile artıp artmadığı belli değildir.

İndüksiyon kemoterapisi radyoterapiye tümör yanıt oranlarını arttırmıyor olabilir ancak radyoterapiye cevap verecek vakaların seçilmesinde yardımcıdır. Kemoterapiye yüksek yanıt izlenen vakalarda sadece radyoterapi uygulanması ile yüksek kür oranları gözlenir. Ancak ideal olan; düşük maliyet oranları ve kemoterapi sonrası izlenebilecek morbiditelerin izlenmemesi açısından, radyoterapi yanıt oranlarının, tümörün karakterini ortaya çıkaran labaratuar çalışmaları ile belirlenmesidir.

Moleküler biyoloji teknikleriyle tümörün karakterinin belirlenmesi amaçlı laboratuvar çalışmaları günümüzde geliştirilmeye çalışılmaktadır. 1995’de Bradford ve ark.¹⁸, p53 tümör baskılayıcı geninin varlığının araştırılmasının larenksin korunması ve sağ-kalım oranlarının tahmininde kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Bu analiz 178 hastanın dokuları üzerinde yapılmış ve p53 geninin ifade edilmesinin artması ile larenks koruma tedavilerinin başarı oranları arasında paralellik bulunmuştur. Ancak benzer paralellik p53 geni ve sağ-kalım oranları arasında izlenmemiştir.

Neoadjuvan kemoterapi hakkındaki en önemli soru işareti; hastaların neoadjuvan kemoterapiden gerçekten fayda gördüğü mü yoksa kemoterapinin sadece radyoterapiden fayda görecek hastaları seçmeye yaradığı mı şeklindedir. Bu soruya cevap bulmak amacıyla ve ileri evre larenks kanserlerinin tedavisinde larenks korumasında kemoterapinin rolünü araştırmak için Head and Neck Intergroup¹ geniş kapsamlı bir çalışma yapmaktadır. Bu çalışmada 3 farklı onkoloji çalışma grubunun (RTOG, ECOG, SWOG) sonuçları toplanmaktadır. Çalışmada 3 ayrı grubun uyguladığı 3 ayrı tedavi protokolü karşılaştırılmaktadır:

1. Radyoterapi

2. Radyoterapi ile eş zamanlı kemoterapi (cisplatin)

3. İndüksiyon kemoterapisi (cisplatin ve 5-fluorouracil) sonrasında yanıt izlenenlerde ek kemoterapi ve radyoterapi, yanıt izlenmeyenlerde cerrahi

Bu çalışmadaki asıl ulaşılmak istenen nokta; larenks fonksiyonlarının korunarak sağ-kalım oranlarının arttırılması ya daaynı düzeyde tutulmasıdır. Diğer üzerinde durulan konular ise tedavinin hayat kalitesi üzerine etkileri ve tekrarlama oranlarıdır. Çalışmanın sonuçlarının yayınlanması ile yine bir çok soru ortaya çıksa da ileri evre larenks kanserlerinin tedavisine ışık tutacağı kesindir. 

Toohil ve ark.¹⁹ 1987’de, indüksiyon kemoterapisinin asıl tedavide gecikmeye yol açarak kür ihtimalini azalttığını öne sürmüştür. Bu araştırmacılar, primer tedavi olan cerrahi ve/veya radyoterapi öncesi indüksiyon kemoterapisi uygulanan 2 prospektif randomize çalışmanın sonuçlarını yayınlamışlardır. Kontrol grubunda sağ-kalım oranları diğerlerine göre daha iyi olarak izlenmiştir. Bunun nedeninin indüksiyon kemoterapisi uygulanan vakalarda primer tedavinin gecikmesi olabileceği belirtilmiştir.

            Ozals ve ark.²⁰ over tümörlü hücre kültürlerinden cisplatin ve melphelena dirençli hale getirilenlerin radyoterapiye direnç geliştirebildiğini göstermişlerdir. Direnç mekanizmasından glutatyonun sorumlu olduğunu belirtmişlerdir. Hücre kültürlerindeki artmış glutatyon düzeyleri indirildiğinde, bu çift dirençli hücrelerde hem radyoterapiye, hem kemoterapiye duyarlılık yeniden oluşmuştur. Baş-boyun kanserli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda da bu gözlemleri destekler bulgular mevcuttur. İndüksiyon kemoterapiye dirençli tümörlerin radyorezistan olması tamamen anatomik nedenlerden kaynaklanabilir. Büyük, hacimli, nekrotik lezyonların kemoterapiye cevap verme olasılığı düşüktür. Ayrıca bölgesel hipoksi ve düşük büyüme oranı bu dirence katkıda bulunabilir. İlaçların selektif olarak tümörün en iyi kanlanan periferik dokularına ulaşıp nekrotik merkeze ulaşmaması da bu direnci açıklar.

Eş Zamanlı Kemoterapi: Primer tedavinin uygulanmasındaki gecikme kemoterapi ve radyoterapinin eş zamanlı kullanımı ile engellenebilir. Bu yaklaşımla uygulanan kemoterapi, tedavi süresini kısalttığı gibi iki tedavi yönteminin birlikte kullanılması ile teorik olarak tümorisidal etki arttırılmış olur.

Radyoterapi ile eş zamanlı şekilde kullanılan kemoterapi düşük dozda verilebilir. Bu yaklaşımda kemoterapi kullanımının esas amacı tümörü radyosensitif bir hale getirmektir. Kullanılan ajanlar genellikle; 5-fluorouracil, mitomycin, cisplatin, carboplatin, hydroxyurea, paclitaxel (taxol)’dir.

Hem radyosensitif hem de antitümör aktivite sağlanmak isteniyorsa kemoterapi daha yüksek dozlarda uygulanmalıdır. Bu dozlarda, toksisitenin önüne geçmek için uygulanan standart radyoterapi programında aralar vermek gerekebilir. Eş zamanlı kemoterapi sistemik ya da selektif intraarteryel olarak verilebilir.

Daha önceki çalışmalarda tek radyoterapi ile birlikte eş zamanlı olarak tek ajanlı kemoterapi kullanılmıştır. Birkaç çalışma dışında diğer tüm çalışmalar bu tedavinin sadece radyoterapi ile yapılan tedaviye herhangi bir üstünlüğü olmadığı gibi toksisitesi ile morbidite oranlarını da arttırmaktadır. Günümüzde ise kombine radyoterapiler ile birlikte değişik radyoterapi programları uygulanarak çalışmalar yapılmaktadır.

Sistemik Eş Zamanlı Kemoterapi: 1991’de sona eren randomize bir çalışmada eş zamanlı radyoterapi ve hipoksik hücreleri duyarlı hale getiren etanidazolün (ETA) sistemik kullanımının etkinliği ve toksisitesi araştırılmıştır.²¹ Evre III ve evre IV baş-boyun kanseri bulunan 521 hasta geleneksel tek radyoterapinin kullanımı ya da eş zamanlı radyoterapi ve ETA kullanımı ile karşılaştırılmıştır. ETA, radyoterapi sırasında toplam 17 doz olmak üzere haftada 3 gün kullanılmıştır. İki grup arasında toksisite ve etkinlik açısından bir fark izlenmemiştir.

Kemoterapi ve radyoterapinin kombine kullanımını içeren çalışmaların çoğu sağ-kalım oranları üzerine yoğunlaşmıştır. Uygun ajanlar, dozlar ve zamanlama hakkında günümüzde bir çok soru işaretleri vardır. Bugünkü görüş; kemoterapinin eklenmesi toksisiteyi arttırarak radyoterapiye ara verilmesine sebep olduğu yönündedir. Ancak bu konu üzerindeki araştırmalar halen devam etmektedir. Chicago Üniversitesinde araştırmacılar hiperfraksiyone radyoterapi ile birlikte eş zamanlı kemoterapi kullanımı şeklinde bir protokol üzerinde çalışmaktadırlar.² Bu tedavi programında cisplatin, sürekli 5-FU infüzyonu ve hidroksiüre, 14 günlük tedavi siklusunun 1 ve 5. günleri arasında günde iki defa verilen radyoterapi (150 cGy/fraksiyon) ile eş zamanlı olarak uygulanmaktadır. On haftalık periyodda 5 siklüs verilmektedir. Bu şekilde tedavi edilen 76 hastada 3 yıllık takiplerde %69 sağ-kalım oranları elde edilmiştir. En çok izlenen toksisiteler; mukozit, dermatit ve myelosupresyondur. Araştırmacılar toksisiteyi azaltmak ve etkinliği arttırmak amacıyla cisplatin yerine paclitaxel kullanımını denemektedirler. (Şekil 2)

İntraarteryel Eş Zamanlı Kemoterapi: Robbins ve arkadaşları,²² anjiografik olarak yerleştirilen mikrokateterler yoluyla baş-boyun kanserlerinde selektif intraarteryel perfüzyon tekniği araştırmalarının başını çekmektedirler. Bu yöntemde intravenöz sodium thiosulfate tedavisi ile birlikte yüksek dozda cisplatin tümör yatağına enjekte edilir. Sodium thiosulfate, cisplatine bağlanıp antitümör aktivitesini ve nefrotoksisitesini nötralize ederek sistemik dolaşıma karışan cisplatinin sistemik toksisitesini engeller.

Robbins ve ark.²², RADPLAT ismi verilen protokolle yüksek doz intraarteriyel cisplatin ve radyoterapiyi kombine olarak kullanmışlardır. Tedavi görmemiş evre IV kanseri bulunan 29 hasta radyoterapi sırasında 4 ayrı hafta intraarteryel cisplatin infüzyonu ve sistemik sodium thiosulfate ile tedavi edilmiştir. Tedavi sonrası histolojik analizlerin yapılabilmesi için 24 hastaya ulaşılabilmiştir. 23 hastada (%96) tam yanıt izlenmiştir. Parsiyel yanıt gözlenen hastaya cerrahi tedavi uygulanmış ancak cerrahi spesimende tümör saptanmamıştır.

Bu yaklaşımda endişeler lokal toksisite üzerine yoğunlaşmıştır. Yüzde 41 hastada ciddi mukozit izlenmesine rağmen, 29 hastanın hiçbirinde bu durum radyoterapi sürecinin tamamlanmasına engel olmamıştır.

İntravenöz yolla uygulanan kemoterapinin sistemik etkisinin en önemli avantajlarından birisi de uzak metastazlardan meydana gelen mortaliteyi azaltmasıdır. Ancak RADPLAT yöntemi lokal etkisinden dolayı bu etkiyi gösteremeyecektir. Bu nedenlerle daha yeni sayılabilecek bir yöntem olan bu tekniğin desteklenebilmesi için daha fazla çalışmaların yapılması gerekmektedir.

                                             Optimal Evreleme

                                             Bilgisayarlı tomografi     

                                             Bronkoskopi

                                             Ösefagoskopi    

                                             Nazofaringoskopi

                                             Akciğer grafisi ya da tomografisi

                                             Kemik taraması

Adjuvan Kemoterapi: Adjuvan kemoterapi uygulamasındaki mantık; tedavi sonrası mikrometastazları ortadan kaldırmaktır. Diğer bir faydası da primer tedavinin ilk olarak uygulanması ile tedavide gecikmenin ortadan kaldırılmasıdır. Ayrıca; neoadjuvan kemoterapide olduğu gibi hastanın primer tedavi öncesi hastanın beslenmesinde, immünolojik, hematolojik ve genel sağlık durumunda bozulma gibi sorunlar yaşanmaz. Dezavantajı ise primer tedavi sonrası tümör kitlesinin kan akımının azalması nedeniyle bölgeye ulaşan kan akımının azalması sonucu daha yüksek miktarlarda kemoterapi uygulanmasının gerekmesidir. Ayrıca; hastaların primer tedavi sonrası psikolojik sorunlar nedeni ile tedaviye uyumları azalmaktadır.

İki çalışmada, adjuvan kemoterapi sonrası sağ-kalım oranlarında önemli derecede artış bildirilmiştir.^23,24 Ancak bu hastalar zaten daha önce eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi aldıkları için doğru bir yorum yapmak olanaksızdır. Diğer bir çok çalışmada ise primer tedavi ile adjuvan kemoterapi kullanılan ve kullanılmayan vakalar arasında sağ-kalımda herhangi bir artış izlenmemiştir.^25,26,27 Bazı çalışmalarda uzak metastaz oranları azalmış olarak izlenmesine rağmen bunun sağ-kalım oranları üzerinde etkisi izlenmemiştir.

ORGAN KORUMA PROTOKOLLERİNDE RADYOTERAPİ

İndüksiyon radyoterapisi: İndüksiyon kemoterapisine benzer şekilde, cerrahi uygulanmadan kür sağlayabilme potansiyelini öğrenmek amacıyla başlangıçta bir miktar radyoterapi uygulanabilir. Tümörün radyosensitif olup olmadığını öğrenmek amacıyla 4000-5000 cGy arasında bir doz radyoterapi uygulanır. Yanıta göre, radyoterapi programı tamamlanır ya da cerrahi eksizyona geçilir.

          1992’de Mendenhall ve ark.²⁸, seçilmiş ileri evre kanserlerde yanıtı değerlendirmek üzere 4500-5000 cGy ile tedavi uygulanmasını savunmuştur. Bu dozlarda radyoterapi uygulanması, düşük yanıt izlenen olgularda komplikasyonlara yol açmadan total larenjektomi yapılmasına izin vermektedir. Başlangıç tedavisine yanıt veren olgularda ise, küratif dozlarda radyoterapi uygulaması yapılmaktadır.

Diğer çalışmalar²⁹, radyokürabilite ile erken tümör regresyonunu bağdaştırmanın mümkün olmadığını  göstermiştir. Meredith ve ark.³⁰, ileri evre larenks kanserlerinin tedavisinde primer tedavi yöntemi olarak radyoterapi uygulaması ile ilgili deneyimlerini yayınlamışlardır. Yirmibeş yıllık periyod içinde prensipleri; primer olarak radyoterapi uygulamak ve cerrahi uygulamasını, 40 Gy radyoterapiye cevap vermeyen ya da tam bir radyoterapi sürecinden sonra persistan hastalığı bulunanlara saklamak olmuştur. Ancak tam bir radyoterapi süreci tamamlanmadan tümör yanıtının doğru olarak tahmin edilemeyeceği sonucuna vararak, bu yaklaşımlarından vazgeçmişlerdir.

Nihai (definitive) radyoterapi: İleri evre larenks kanserlerinde kür sağlamada tek tedavi yöntemi olarak total larenjektomi uygulamasının radyoterapiye göre daha üstün olduğu genel olarak kabul edilir. T3 ve T4 larenks kanserlerinde başlangıç tedavisi olarak radyoterapiyi savunanlar, tedavi planında kurtarma cerrahisinin de yer almasının gerekli olduğunu belirtmektedirler. Bu görüşü savunanlar, hastaların önemli bölümünün larenkslerinin korunabileceğini ve kür oranlarının etkilenmeyeceğini belirtmektedirler.

Diğer bir grup ise; T3 ve T4 larenks kanserlerinde başlangıçta radyoterapi uygulanan hastalarda yapılan kurtarma cerrahisinin, yeterli kür oranlarına ulaşmada yetersiz kalacağını belirtmektedir. Desanto, primer modalite olarak cerrahi uygulanan vakalarda kurtarma cerrahisi şeklinde uygulananlara göre kür oranlarının çok daha yüksek olduğunu belirtmektedir.¹

İleri evre larenks kanserlerinin tedavisinde primer olarak radyoterapi uygulamasını, primer cerrahi uygulaması ile karşılaştıran kontrollü çalışmaların yokluğu bu alanda çok çeşitli yorumların yapılmasına neden olmaktadır. 

İleri evre glottik kanserlerde radyoterapi: Harwood ve ark.³¹, T3 ve T4 glottik kanserlerin primer tedavisinde radyoterapi kullanımını hakkında bir çalışma yayınlamıştır. 1965-1974 yılları arasında evre II ve üzeri glottik kanser nedeni ile tedavi gören 358 hastanın sonuçları bu çalışmada araştırılmıştır. T3 ve T4 glottik kanser tanısı alan hastaların bir grubuna preoperatif yüksek doz radyoterapi sonrası 6-8 hafta sonra total larenjektomi uygulanmıştır. Diğer bir gruba ise primer tedavi yöntemi olarak radyoterapi uygulanmış, larenjektomi radyoterapiden fayda görmeyen vakalarda kurtarma tedavisi olarak saklanmıştır. Sağ-kalım oranları açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır.

Bu sonuçlara dayanarak, ileri evre glottik kanserlerde primer tedavi olarak radyoterapi kullanımını önerip, cerrahinin radyoterapiden fayda görmeyen hastalara saklanması gerektiğini iddia etmişlerdir.

İleri evre supraglottik kanserlerde radyoterapi: Bu tip kanserlerin tedavisi primer olarak radyoterapi kullanımı, takipte fayda görmeyen hastalarda cerrahi uygulanması şeklindedir. Sağ-kalım oranları primer olarak cerrahi kullanılanlarla aynıdır.

GELİŞMEKTE OLAN TEDAVİLER

1970’lerden beri baş-boyun tümörlerinin immünobiyolojik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmıştır. BCG, corynebacterium parvum ve levamizol gibi spesifik olmayan immünoadjuvan ajanlar ile önceleri ümit verici sonuçlar bildirilmesine karşın, daha sonra yapılan kontrollü adjuvan serilerde uygulanan kemoterapiyi kuvvetlendirici bir etki gözlenmemiştir.

İmmün savunma mekanizmaları, vücudumuzu tümöral hastalıklara karşı koruyan tek mekanizma değildir. Bu nedenle uygulanan immünolojik yaklaşımların hepsinin başarılı olmasını beklemek anlamsızdır. Konağın tümöre cevabını göstermek üzere düzenlenen deneysel hayvan modellerinde; bazı tümörlerin çok daha immünojenik olduğu, bu nedenle hücresel ve hümoral immünite tarafından daha kolayca kontrol edildiği gösterilmiştir.

Deneysel çalışmalarda özellikle (oluşturulmuş, uyarılmış) tümör ile spontan tümörler kıyaslandığında, tümöre immün cevabın çok daha kuvvetli olduğu görülmektedir. Eğer doku karsinojen ajana daha çok maruz bırakılırsa, antijenitesi de o ölçüde yüksek olmaktadır. Viral ajanlarla oluşan kanserler ise kimyasal uyarılma ile oluşan kanserlerden daha az immünojeniktirler.

Diğer solid tümörlerle kıyaslandığında baş-boyun tümörleri immünolojik gözlem açısından araştırmaya değer grubuna girmektedirler. Bunun bir nedeni tütün, alkol gibi risk faktörlerinin bilinmesi, diğer yandan herpes simpleks, human papilloma virüs gibi viral karsinojenlerin etkilerinin bazı baş-boyun tümörlerinde ortaya konabilmiş olmasıdır.^32,33 Tütün ekstresi içeren ortamda, HSV 1’in daha etkin olarak kanser oluşturduğu da gösterilmiştir.³³

Baş-boyun tümörlü hastalarda hücresel immünite hasarı; meme kanseri, mesane kanseri, akciğer kanseri, melanom ve sarkom hastalarına oranla çok daha belirgindir.³⁴ Bu hastalarda nihai tedavi sonrası yapılan ölçümlerde de; hücresel immün cevap yetersiz bulunmuştur. Buna karşın adenokanserli, melonomlu ve sarkomlu hastalarda tedavi sonrası immünitede düzelme bildirilmiştir.^34,35

Baş-Boyun Tümörlü Hastalarda İmmünobiyolojik Çalışmalar:

Dinitrochlorobenzene (DNCB) deri testi: Eiber ve Morton,³⁶ DNCB deri testi ile baş-boyun kanserli hastalarda hücresel immüniteyi araştıran ilk çalışmalardan birini gerçekleştirmişlerdir. Çalışmada denekler deri içi DNCB uygulaması ile uyarılmışlar, daha sonra çeşitli miktarlarda deri içi uygulamalarla oluşan cevap kontrol edilmiştir. DNCB deri testi; kısaca uygulanan antijene karşı oluşturulan immün cevabı ölçmektedir.

Yirmidört baş-boyun kanserli hastayı da içeren, 100 kanserli hasta grubunda araştırmacılar ancak %60 hastada gecikmiş immün cevap oluşturabilmişlerdir. Oysa normal kontrol grubunda bu oran %95’tir. Takipte gecikmiş immün cevap oluşturulan kanserli hastaların %92’si cerrahiden 6 ay sonra hastalıksız iken, cevap oluşturulamayan hastaların %92’sinde ise cerrahi sonrası rekürens gözlenmiş ya da inoperabl oldukları anlaşılmıştır DNCB’ye reaktif hastalarda radyoterapi cevabı, olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Maisel ve Ogura³⁷, DNCB reaktif hastaların %91’inde cerrahiden 2 yıl sonra tümör saptamazken, reaktif olmayanların %55’inde rekürens saptamışlardır.

Doğal İmmünite Çalışmaları:

Doğal immünite çalışmaları baş-boyun kanserli hastaların immün durumlarındaki farklılığı ortaya koymaktadır. Doğal immünite-bağışıklık, önceden bir sensitizasyona ihtiyaç olmadan hücresel savunma mekanizmalarının, hedef kanser hücrelerini ortadan kaldırabilme kapasitesine denir. T hücre savunma sisteminden farklı olarak, doğal bağışıklığın etkisini göstermesi için hedefi daha önceden görmüş olması gerekmez, tanıma ve ortadan kaldırmayı harekete geçiren mekanizma kalıtsal olarak belirlenmiştir. Doğal bağışıklıktan sorumlu olan hücreler doğal öldürücü (natural killer) hücrelerdir. Bu hücrelerin özelliği, hedef kanser hücresini, bu hücre MHC (Major Histocompatibility Class) hücre yüzey antijenleri taşısa da taşımasa da yok etmesidir. Kanser hücresini tanıması için, hedef kanser hücrelerinin yabancı olduklarını belirten, antijeni açıklamalarına ihtiyaç duyan MHC antijen-bağımlı savunma sistemi T-hücre sistemidir.

Takasugi³⁸ ilk kez 1973’de baş-boyun tümörlü hastalarda doğal immün fonksiyonu tanımlamıştır. Altmışdört kanser hastası ile aynı yaştaki 65 hastalıksız kontrol grubunu incelemiştir. Kanserli hastalarda allojenik hedefleri ortadan kaldırma kapasitesini azalmış bulmuştur. İleri evre kanserli hastalarda bu özellik daha belirgindir. Erken dönemde NK hücre aktivitesi normal kontrollerin %60’ı kadar bulunmuştur. Ancak bu durumun kanserin nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu belirlenememiştir.

Baş-Boyun Kanser Tedavisinde İmmünobiyolojik Yaklaşımlar:

Baş-boyun tümörlü hastalarda immünolojik bozuklukları destekleyen verilere rağmen, bu hastalarda uygulanan erken immünoterapi serilerinin sonuçları hayal kırıcıdır. Bu çalışmalarda BCG, corynebacterium parvum ve levamizol gibi spesifik olmayan immünoadjuvanlar kullanılmıştır. Olumsuz sonuçların nedeni, bu tümörün yetersiz immünojenitesi ve hastaların baskılanmış bağışıklık halleri olabilir. Ayrıca relatif olarak oldukça büyük tümör kitlesi yanında uygulanan spesifik olmayan ve nispeten yetersiz tedavi ajanları da bu sonuçları doğurmuş olabilir.

Baş-boyun tümörlü hastalarda immünoterapiye duyulan ilgi, bu tümörün immünobiyolojisinin daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Bu da yeni tedavi yaklaşımlarını gündeme getirmiştir. Rekombinan sitokinler son zamanlarda gerçekleştirilen klinik serilerde denenmiştir. İnterferonlar gibi bazı sitokinler, bağışıklık düzenleyici etkileri yanında direk antitümör  etkiye de sahiptirler. IL-2 gibi bazı sitokinler, bağışıklık düzenleyici mekanizma ile antitümör etkilerini gösterirler.

Bu ajanların kullanıldığı bir çok öncü çalışmanın sonuçları yayınlanmaya başlanmıştır.⁹ Ancak bu çalışmaları değerlendirirken, baş-boyun tümörlerinin immünobiyolojisi konusundaki bilgilerin sınırlı olduğu da göz önüne alınmalıdır. Her ne kadar sayısız etkin hücreler tanımlandı ise de bu hücrelerin davranış biyolojisi de; gerek optimal tedavi dozları olsun, gerekse uygulama şekilleri; daha çok araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.       

Sonuç olarak uygun tedavinin seçiminde hasta ve doktor arasında uygulanabilecek tedavi yöntemleri tartışılmalıdır. Hastaya doktorun tercih ettiği tedavi yöntemi ile birlikte alternatif tedavi yöntemleri anlatılmalı ve hastanın tercihi sorulmalıdır. Günümüzde, en iyi tedavi en uzun sağkalım süresini sağlayandır görüşü geçerliliğini yitirmiştir.

KAYNAKLAR:

            1. Hoffman HT: Organ preservation therapy for advanced stage laryngeal carcinoma. Otolaryngologic Clinics of North America, 1997, 30:113-128

2. Garry S Gordon, Everett E Vokes: The role of chemotherapy in head and neck cancer. In Myles L. Pensak editor: Contraversies in Otolaryngolgy, New York, 2001, 34-38

3. Enis Özyar: Baş-boyun malignansilerinde radyoterapi. Onur Çelik editör: Kulak Burun Boğaz Hastalıkları ve Baş Boyun Cerrahisi, İstanbul, 2002

4.Mendenhall WM, Parsons JT, Mancusa AA, Stringer SP, Cassisi NJ: Larynx. In Perez CA., Brady LN. editors: Principles and Practice of Radiation Oncology, Philadelphia, 1998, 1069-1093.

5. Sheldon JM, Zelefsky MJ: Hypopharynx. In Leibel SA., Philips TL. editors: Textbook of Radiation Oncology, Philadelphia, 1998, 477-496

6. Douglas B Villaret, Ernest A Weymuller: The role of chemotherapy in head and neck cancer. In Myles L. Pensak editor: Contraversies in Otolaryngology, New York, 2001, 39,45

7. Jocobs J: A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents in combination for advanced squamous cell carcinoma of head and neck. J Clin Oncol 1992; 10:257-263

8. Schrijivers D, Johnson J, Jiminez U: Phase III trial of modulation of cisplatin/flourouracil chemotherapy by interferon α_2b in patients with recurrent or metastatic head and neck cancer. J Clin Oncol, 1998, 16:1054-1059

9. Alper Tutkun: Baş Boyun Tümörlerinde Kemoterapi, Marmara Üniversitesi Tıf Fakültesi yayınları

10. Choski AJ, Dimery IW, Hong WK: Adjuvant chemotherapy of head and neck cancer: the past, the present and the future. Semin Oncol, 1988, 15:45

11. Head and Neck Contracts Program: Adjuvant chemotherapy for advanced head and neck squamous carcinoma. Cancer, 1987, 39:1372

12. Kish J: Clinical trial of cisplatin and 5-FU infusion as initial treatment for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer Treat Rep, 1982, 66:471-474

13. Goldie J, Coldman A: A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979, 63:1727-1733

14. Goldie J, Coldman A: Quantitative model for multiple levels of drug resistance in clinical tumors. Cancer Treat Rep, 1983, 67:923-931

15. Browman GP: Evidence-based recommendations against neoadjuvant chemotherapy for routine management of patients with squamous cell head and neck cancer. Cancer Invest, 1994, 12:662-671

16. Pfister DG, Strong E, Harrison L, Haines IE: Larynx preservation with combined chemotherapy and radiation therapy in advanced but resectable head and neck cancer. J Clin Oncol, 1991, 9:850-859

17. Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med, 1991, 324:1685-1690

18. Bradford CR, Zhu S, Wolf GT: Overexpression of  p53 predicts organ preservation using induction chemotherapy and radiation in patients with advanced laryngeal cancer. Otolaryngol Head Neck Surg, 1995, 113:408-412

19. Toohill RJ, Duncavage JA, Grossman TW: The effects of delay in standart treatment due to induction chemotherapy in two randomized prospective studies. Laryngoscope, 1987, 97:407-411

20. Ozols RF, Masuda H, Hamilton TC: Mechanisms of cross resistance between radiation and antineoplastic drugs. NCI Monogr, 1988; 6:159

21. Lee D, Cosmatos D, Marcial VA: Results of an RTOG phase III trial (RTOG 85-27) comparing radiotherapy plus etanidazole with radiotherapy alone for locally advanced head and neck carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 32:567-576

22. Robbins KT, Storniolo AM, Kerber C: Phase I study of highly selective supradose cisplatin infusions for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol, 1994, 12:2113-2120

23. Fu KK, Phillips TL, Silverberg IJ: Combined radiotherapy and chemotherapy with bleomycin and methotrexate for advanced inoperable head and neck cancer: update of a northern California oncology group randomized trial. J Clin Oncol, 1987, 5:1410-1418

24. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri S: Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol, 1998; 16:1310-1317

25. Head and Neck Contracts Program: Adjuvant chemotherapy for advanced head and neck squamous cell carcinoma, final report of the head and neck contracts program. Cancer, 1987, 60:301-311

26. Taylor SG, Applebaum E, Showel JL: A randomized trial of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer. J Clin Oncol, 1985, 3:672-679

27. Laramore GE, Scott CB, Al-Sarraf M: Adjuvant chemotherapy for resectable squamous cell carcinoma of head and neck: report on Intergroup Study 0034. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 23:705-713

28. Mendenhall WH, Parsons JT, Mancuso AA: Larynx. In Perez CA, Brady LW editors: Principles and Practice of Radiation Oncology, Philadelphia, 1992, 740

29. Hoffman HT, Karnell LH: Laryngeal cancer. In Steele Glenn D, Jessup JM, Winchester DPP editors: Multimodality Treatment of  Head and Neck Cancer, New York, 1992, 76

30. Meredith AP, Randall CJ, Shaw HJ: Advanced laryngeal cancer: A management perspective. J Laryngol Otol, 1987, 101:1046-1054

31. Harwood AR, Hawkins NV, Beale FA: Management of advanced glottic cancer: A 10 year review of the Toronto experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1979, 5:899-904

32. Wynder EL, Bross IJ, Day E: A study of environmental factors in cancer of larynx. Cancer, 1956, 9:86-110

33. Shillitoe EJ, Silverman S: Oral cancer and herpes simplex virus, a review. Oral Med Oral Pathol, 1979, 48:216-214

34. Potvin C, Tarpley JL, Chretien PB: Thymus-derived lymphocytes in patients with solid malignancies. Clin Immunol Immunopathol, 1975, 3:476-482

35. Lichtenstein A, Zighelborim J, Dorey F Brossman S Fahey JL: Comparison of immune derangements in patients with different malignancies. Cancer, 1980, 45:2090-2095

36. Eilber FR, Morton DL, Ketcham AS: İmmunologic abnormalities in head and neck cancer. Am J Surg, 1974, 128:534-538

37. Maisel RH, Ogura JH: Abnormal dinitrochlorobenzene skin sensitization in head and neck squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 1973, 83:2012-2019

38. Takasugu M, Mickey MR, Terasaki PI: Decline of natural non-selective cell-mediated cytotoxicity in patients with tumor progression. Cancer Res, 1973, 33:2898-2902